Eurordis - Rare Disease Europe

В этом разделе мы расскажем вам о программах по применению незарегистрированных препаратов из соображений гуманности. Вы узнаете, для кого предназначены эти программы, и как они действуют.

• Что такое CUP?

  

  Назначение медицинского препарата по соображениям гуманности допускается исключительно для лечения пациента. Оно не является  частью эксперимента или клинического исследования. Лекарство  выписывается для оказания медицинской помощи пациенту, нуждающемуся в новом методе лечения для более эффективной борьбы с болезнью.

  Программы по применению препаратов из соображений гуманности (CUP)  осуществляются в целях обеспечения доступности того или иного медицинского продукта для группы пациентов (а в отдельных случаях – для индивидуальных пациентов), страдающих от хронического, тяжелого или угрожающего их жизни заболевания, которое не поддается лечению зарегистрированными  лекарственными средствами¹.

  • Лечащий врач одновременно направляет запрос на предоставление препарата по соображениям гуманности фармацевтической компании, занимающейся его разработкой и регулирующему органу, который должен выдать разрешение на его использование.
  • Согласно законодательству ЕС (действие которого распространяется на препараты, подлежащие регистрации в соответствии с централизованной процедурой) применению по соображениям гуманности подлежат лекарства, находящиеся на стадии  регистрации или клинических испытаний². Другими словами, в этом случае требование о наличии обязательной государственной регистрации лекарства хотя бы в одной стране не является обязательным. Это означает, что если лекарство проходит клинические испытания на пригодность для лечения вашего заболевания, то ваш лечащий врач может запросить разрешение на его использование по соображениям гуманности.
  • В большинстве государств-членов ЕС имеются специальные процедуры, регулирующие назначение медицинских препаратов по соображениям гуманности. Аналогичные процедуры имеются и во многих других европейских странах. Процесс получения лекарств в рамках этих схем является довольно сложным, а выполнение всех формальностей требует времени.

  

  Extract of the EMA Q&A document on compassionate use

  ---

  ¹РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 726/2004, Статья V, пункт 83.2 (REGULATION (EC) Nº 726/2004 Title V, article 83.2)
   ²Там же, пункт 83.2

• Чем не является CUP

  Использование медицинских препаратов из соображений гуманности по определению является лечением с не до конца изученными последствиями и предоставляется пациентам, не имеющим другого выбора. Следует различать назначение незарегистрированных медицинских препаратов по соображениям гуманности и их использование в любых других целях.

  Использование медицинских препаратов из соображений гуманности по определению является лечением с не до конца изученными последствиями и предоставляется пациентам, не имеющим другого выбора. Следует различать назначение незарегистрированных медицинских препаратов по соображениям гуманности и их использование в любых других целях.

  • CUP — это НЕ клиническое испытание и НЕ эксперимент: она исключает прием  плацебо, а также отдельных лекарств или комбинаций лекарственных средств (ЛС), которые ранее уже принимались пациентом, но не оказали ожидаемого воздействия либо плохо переносились данным больным. Даже когда врач не уверен в том, что лечение, назначаемое из соображений гуманности, пойдет на пользу пациенту, он обязан его предоставить, если другого лекарства для лечения данного заболевания не существует, и если оно дает пациенту пусть небольшой, но реальный шанс на улучшение самочувствия.

  • CUP  НЕ является заменой одного из этапов разработки нового препарата: использование лекарства в рамках программы по применению незарегистрированных препаратов из соображений гуманности (CUP от англ. Compassionate Use Programme) не может заменить проведение клинических испытаний. Еще раз повторяем: CUP – не экспериментальная программа. В случае использования  препарата в рамках CUP невозможно делать выводы о его безопасности и эффективности применительно к группе пациентов. CUP может осуществляться параллельно с клиническим исследованием, но разрешение на ее реализацию выдается только в том случае, если соответствующее клиническое исследование уже проводится. Это делается для того, чтобы набор пациентов для участия в CUP не препятствовал набору участников клинических испытаний (например, если пациенты предпочтут получать лекарства в рамках  CUP для исключения риска получения плацебо).

  • CUP – это НЕ то же самое, что использование ЛС вне зарегистрированных показаний: непредусмотренное применение лекарства по определению означает его использование иным способом, чем это оговорено в регистрационном удостоверении, например, назначение препарата для лечения заболевания, не включенного в инструкцию по употреблению, или в непредусмотренной дозировке. Таким образом, понятие "использование вне зарегистрированных показаний" применимо только в отношении уже зарегистрированных медицинских препаратов,  в то время как "использование по соображениям гуманности" применяется исключительно к медицинским препаратам еще не зарегистрированным для лечения какого бы то ни было заболевания.

  • CUP НЕ относится к программам финансовой помощи или гуманитарным программам:  целью осуществления программ финансовой помощи /гуманитарных  программ является обеспечение доступности зарегистрированных и выпущенных на рынок дорогостоящих лекарств (например, медицинских препаратов, расходы на приобретение которых не возмещаются или не предусмотрены в рамках существующей системы здравоохранения). В некоторых случаях владелец регистрационного удостоверения организует программу финансовой помощи для пациентов, не имеющих собственных средств для приобретения выпускаемого им лекарства. Такая помощь не является применением медицинского препарата по соображениям гуманности. Она представляет собой  маркетинговое средство, позволяющее обеспечить доступность зарегистрированного препарата для более широкой группы пациентов.

  • CUP НЕ  является легальным способом продвижения товара на рынке до получения регистрационного удостоверения:  необходимо отметить, что некоторые компании могут поддаться искушению обеспечить разрабатываемым ими препаратом как можно больше пациентов до его регистрации. Это делается для того, чтобы  способствовать широкому распространению лекарства на раннем этапе с целью "захватить" как можно большую долю рынка и затруднить доступ на рынок аналогичным продуктам конкурентов. Именно поэтому CUP должна проводиться исключительно с разрешения и под наблюдением соответствующих регулирующих органов. CUP не должна использоваться в целях проведения исследований или коммерческой деятельности в период, предшествующий получению регистрационного удостоверения. Любая реклама предоставляемого по соображениям гуманности медицинского препарата и самой программы CUP, в рамках которой он предоставляется пациентам, строго запрещена.

  • CUP НЕ  следует рассматривать в качестве или "поощрения" для врачей-исследователей, сумевших набрать нужное количество пациентов для участия в клинических испытаниях: обеспечение достаточного количества испытуемых определяет успех клинических исследований, а значит и всего процесса разработки и оценки эффективности нового препарата. Спонсоры, оплачивающие проведение клинических испытаний (например, фармацевтические компании), высоко ценят врачей, совмещающих практику с проведением клинических исследований, так как они могут попросить своих пациентов  принять в них участие. В условиях жесткой конкуренции у компании может возникнуть искушение попытаться завоевать расположение врачей-клиницистов, предоставив им возможность использовать находящиеся в процессе разработки препараты по соображениям гуманности в обмен на поставку пациентов для участия в клинических испытаниях. Подобная практика существует, хотя не  является официально разрешенной из тех соображений, что ее применение порождает неравенство в предоставлении  доступа к медицинским препаратам по соображениям гуманности.

• Кто имеет право на получение лекарств по соображениям гуманности?

  Регистрации и началу производства нового лекарства предшествует всестороннее изучение его свойств в ходе клинических испытаний, необходимое для того чтобы сделать заключение о его эффективности и безопасности. В связи с этим право на получение незарегистрированных препаратов по соображениям гуманности имеют только те пациенты, которые не могут принять участие в клинических испытаниях.

  При назначении лекарства по соображениям гуманности пациент всегда получает полноценный медицинский препарат, который, по мнению врача, может улучшить его самочувствие.  При проведении клинических исследований действие нового медицинского продукта изучается путем сравнения его с действием другого лекарственного средства (ЛС), в том числе плацебо. Участвующие в клинических исследованиях пациенты должны соответствовать определенным биологическим и медицинским критериям. При этом существует ряд критериев, не допускающих участия пациента в испытаниях (так называемые критерии невключения).

  Так, к участию в клинических испытаниях как правило не допускаются наиболее тяжело больные пациенты, пациенты с множественными поражениями органов либо серьезной печеночной или почечной недостаточностью. Тем не менее, у них есть шанс получить новый препарат по соображениям гуманности. Такой подход обеспечивает предоставление медицинской помощи тяжелобольным пациентам, так как избавляет их от риска получить бесполезное для них плацебо. Даже если у врача нет уверенности в том, что назначаемое из соображений гуманности лечение пойдет на пользу пациенту, новый препарат дает больному пусть небольшой, но реальный шанс на  улучшение самочувствия.

  Регулирующие органы выдают разрешение на применение незарегистрированного препарата по соображениям гуманности как на индивидуальной (запрос делается в отношении конкретного пациента), так и на групповой основе (запрос делается в отношении так называемой когорты пациентов).

  Запросы на предоставление незарегистрированного препарата по соображениям гуманности отдельным пациентам рассматриваются строго в индивидуальном порядке с учетом всех обстоятельств. При рассмотрении вопроса о предоставлении незарегистрированного препарата когорте пациентов регулирующие органы в первую очередь определяют контингент больных, имеющих право на участие в программе. Например, в случае с болезнью для лечения которой имеются всего два зарегистрированных препарата, может быть принято решение о допуске к участию в программе CUP только пациентов, прошедших курс лечения обоими препаратами без видимого улучшения или имеющих индивидуальную непереносимость обоих продуктов.  

• Ограничены ли запасы лекарств, доступных для назначения по соображениям гуманности?

  Занимающаяся разработкой нового препарата компания сначала выпускает его в количестве, необходимом для проведения клинических исследований. После регистрации продукта компании необходимо наладить его выпуск в объеме, удовлетворяющем рыночный спрос. Количество препарата, выпускаемое в промежутке между этими двумя этапами для распределения в рамках программы применения незарегистрированных препаратов по соображениям гуманности, может варьироваться.

  Возможности компании по производству нового медицинского препарата изменяются по ходу его разработки. Для проведения первых лабораторных исследований или испытаний на животных требуется небольшое количество препарата (от нескольких грамм до нескольких килограмм).

  В первых клинических испытаниях нового продукта задействована ограниченная когорта пациентов (от нескольких десятков до нескольких сотен). Это означает, что новый препарат по- прежнему производится в небольших количествах. Проанализировав результаты первых клинических испытаний, компания может прийти к выводу, что у нового продукта есть шансы стать эффективным и безопасным лекарством. В этом случае компания организует  более масштабное подтверждающее исследование, в котором принимают участие тысячи пациентов, и готовит заявку на получение регистрационного удостоверения. Момент принятия принципиального решения о продолжении/прекращении дальнейшей работы над препаратом является исключительно важным. В случае принятия положительного решения компании необходимо обеспечить производство больших партий нового препарата.

  На этом этапе у компании появляются более значительные запасы нового  препарата. До принятия решения о проведении масштабных  клинических исследований компания располагает весьма ограниченными возможностями по предоставлению нового ЛС для применения по соображениям гуманности, особенно при наличии высокого спроса.  После принятия такого решения предприятие начинает наращивать производство препарата, и  если регулирующие органы дают соответствующее разрешение, у компании появляется возможность удовлетворить  имеющийся спрос на  его применение из соображений гуманности. Однако сразу после принятия решения о продолжении работы над продуктом часть заявок, получаемых в рамках программы CUP, не может быть удовлетворена, так как на строительство производственного участка и оценки качества выпускаемого продукта требуется определенное время.

  Когда спрос слишком высок   В январе 1996 года ВИЧ-инфицированные пациенты узнали о появлении нового класса препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, значительно превосходящих  по своей эффективности все существующие лекарства. Их применение в сочетании с другими  ЛС значительно улучшало состояние больных. Впервые после начала эпидемии у людей появилась надежда. Представители пациентов немедленно потребовали организовать международную программу  по применению новых препаратов из соображений гуманности, и десятки тысяч пациентов надеялись начать курс комплексной высокоактивной антиретровирусной терапии в течение нескольких ближайших недель. Однако спрос значительно превысил возможности производителей. Например, во Франции препаратов, содержащих ритонавир, было достаточно для лечения только 100 из 18 000 потенциальных пациентов, а для организации его производства в более значительных объемах требовалось от трех до шести месяцев. В этой ситуации  было очевидно, что многие пациенты просто не доживут до получения лекарства. Национальный совет Франции по СПИДу рекомендовал медикам предоставлять лекарство пациентам, выбранным методом случайного отбора. "При назначении лечения пациентам, выбранным компьютером методом случайного отбора, удастся избежать принятия решений на основе осознанных  или неосознанных предпочтений и эмоционального воздействия.  Кроме того, такой подход освободит врачей от необходимости выбирать между пациентами и сохранит доверие пациентов к лечащим врачам. Очередная группа для получения лекарства будет отбираться  при появлении дополнительных комплектов препарата из числа всех пациентов, имеющих право на участие в программе”.

   

• Основные особенности CUP

  Сфера применения, Время проведения, Продолжительность, Данные об эффективности и полезности препарата, Форма информированного согласия

  Время проведения

   

  Typically, Compassionate Use Programmes (CUPs) are initiated late in the developmental process of medicinal products, to ‘bridge’ the time between the end of phase III development, regulatory approval and product launch (which may take 1–2 years). However a CUP can start earlier. There are cases of CUP starting at the end of phase I trials.

  Стоимость лекарств: бесплатно или за плату?
   

  Some CUPs are free and some have costs. In some countries, the company is prohibited from charging for a medicinal product in a compassionate use setting (on the contrary, the company needs to pay for running the programme, for obtaining approval from ethics committees, etc,. and consequently decides not to propose a CUP). In other countries, it is left at the discretion of the company whether or not to charge.

  Often, when the company does not charge, there can be criticism that the CUP is an attempt to conquer a large market share before obtaining a marketing authorisation, and the company can be accused of using compassionate use as a marketing tactic. On the other hand, when a company does charge,  it is criticised for putting a price on compassion.

  Продолжительность
   

  Typically a CUP is authorised for one year and can be renewed. But a marketing authorisation application needs to be prepared and submitted sooner or later, as a CUP cannot last for ever. If regulatory authorities are not provided adequate information on the clinical trials and intention to submit a marketing authorisation application, they may reject the demand for a CUP.

  Сфера применения
   

  To summarise, medicinal products eligible for a CUP aim at treating, preventing or diagnosing a serious or rare disease when there is an unmet medical need (no therapeutic alternative) for some or all patients.

  Данные об эффективности и полезности препарата
   

  There is no consensus on efficacy/benefits data as a prerequisite to authorise a compassionate use. As a CUP is run in parallel to clinical trials, and in particular phase III trials (which aim at demonstrating efficacy), not all data are available when deciding on a CUP. Therefore benefit for the group of patients needs to be plausible, based on earlier trials.

  Форма информированного согласия
   

  When receiving a treatment via compassionate use, the patient often needs to read and sign a consent form that explains what is known and not known about the medicine, and which highlights the need to report any responses, both good or bad, that occur when taking the medicine. Responsibility for the prescription remains the healthcare professional’s responsibility.

  Тип CUP, процесс регулирования и время рассмотрения запроса в 7 государствах-членах ЕС

   

  Страна	Тип CUP  (программы по использованию препарата из соображений гуманности)	Процесс регулирования	Время рассмотрения запроса
  Франция	Групповые или индивидуальные	Отлаженный	По отдельным пациентам: 24-48 ч По когорте: 2-4 месяца
  Дания	Групповые или индивидуальные	Отлаженный	3-4 недели
  Германия	Групповые или индивидуальные	Пересматривается	2-3 месяца
  Италия	Групповые или индивидуальные	Отлаженный, но сложный	По отдельным пациентам: 1 мес. По когорте: не ограничено
  Нидерланды	Групповые или индивидуальные	Отлаженный	По отдельным пациентам: 4 нед. По когорте: не ограничено
  Испания	Групповые или индивидуальные	Требует знания местной специфики	Зависит от конкретного случая
  Великобритания	Индивидуальные	Отлаженный	4 недели после получения уведомления о намерении в отношении ввоза препарата

  По материалам, представленным  HeleneSou, PharmMed 2010; 24(4):1-7

  Процедура ввоза, источник финансирования и юридические основания в 7 государствах-членах ЕС

  Страна	Разрешение на ввоз	Источник финансирования	Юридические основания
  Франция	Временное разрешение на использование для конкретного пациента рассматривается в качестве разрешения на ввоз При наличии временного разрешения на использование для когорты требуется разрешение на ввоз	Клиника или система гос. страхования. 100% покрытие расходов.	Code de la Santé Publique (Art. L.5121-12 and R.5121-68 to 76)
  Дания	Ввоз осуществляется аптекой	Клиника /пациент (софинансирование). Возмещение выплачивается при ввозе одобренных препаратов.	Lov om laegemidler no. 1180 as amended 17 June 2008
  Германия	Требуется разрешение на ввоз	Компания	14 and 15 ArzneimittelGesetz Novelle
  Италия	Требуется письменное разрешение комитета по этике	Клиника или система гос. страхования.	Decreto 8 maggio 2003; Legge 648/1996
  Нидерланды	Требуется разрешение на ввоз	Пациент/компания. Как правило, без возмещения.	Art. 40.3c Geneesmiddelenwet van 25 Juni 2007. Circular 2002-06-IGZ
  Испания	Требуется подача заявки в соответствующую национальную службу с просьбой предоставить разрешение на ввоз	Компания	Real Decreto 1015/2009; Ley 29/2006 (Art. 24) and Real Decreto 223/2004 (Art. 28)
  Великобритания	Требуется разрешение на ввоз	Решение о возмещении принимается индивидуально; свободная цена	SI 1994 no. 3144

  По материалам, представленным Helene Sou, Pharm Med 2010; 24(4):1-7

• Глоссарий

  Терминология, знание которой поможет вам разобраться в механизме предоставления препаратов по соображениям гуманности

   

  • ATC
  • Biotechnology/Биотехнология
  • Централизованная процедура
  • Клинические исследования (испытания препарата)
  • Комитет по лекарственным препаратам для человека CHMP 
  • Применение медицинских препаратов по соображениям гуманности
  • Consumer/Потребитель
  • Healthcare professional/Медицинский работник
  • Informed consent /Информированное согласие
  • Name of the medicinal product/Название медицинского препарата
  • Назначение препаратов по соображениям гуманности в исключительных случаях

  ATC

  Код АТС (Анатомический-терапевтический химический) – международная система классификации лекарственных средств.

  
  Biotechnology/Биотехнология

  Термин "биотехнология" имеет два значения: во-первых, он применяется для описания технологий по производству или изменению сложных химических веществ (например, антибиотиков и витаминов), основанных на традиционных биологических процессах, происходящих в живых организмах. Кроме того, к  биотехнологиям относят и генную инженерию, в основе которой лежит возможность создавать организмы с новыми свойствами за счет выделения, репликации,  разрезания и рекомбинации ДНК, а также переноса ДНК в клетки других организмов. Организмы с измененным генетическим материалом, содержащие гены, которые невозможно получить естественным путем, получили название генетически модифицированных организмов (ГМО).
   

  Централизованная процедура

  Начиная с 1995 года оценка медицинских препаратов может осуществляться в рамках Централизованной процедуры. Медицинские продукты, одобренные к применению в рамках этой процедуры, получают регистрационное удостоверение, действительное во всех странах ЕС. Правом на выдачу регистрационного удостоверения в рамках Централизованной процедуры закреплено за Европейской Комиссией. Прохождение Централизованной процедуры регистрации является обязательным в отношении всех медицинских препаратов, получаемых с применением биотехнологий, лекарств для лечения онкологических заболеваний, диабета, СПИД/ВИЧ инфекции, редких заболеваний, заболеваний иммунной системы и неврологических заболеваний. Фармацевтические компании вправе сами решать, какую процедуру выбрать для регистрации других инновационных продуктов (например, препаратов, содержащих новые активные вещества) – Централизованную процедуру или Процедуру взаимного признания. При прохождении Централизованной процедуры регистрации компания обязана представить находящемуся в Лондоне Европейскому агентству по лекарственным средствам (EMA) соответствующее досье медицинского препарата.
   

  Клинические исследования (испытания препарата)

  Клиническое исследование, в процессе которого изучается воздействие препарата на организм добровольцев из числа пациентов, проводится с целью оценки безопасности нового лекарства, его эффективности и терапевтической ценности. Клинические исследования новых препаратов, финансируемые фармацевтическими компаниями, могут начаться только после успешного завершения доклинических этапов разработки, включая комплексное лабораторное тестирование препарата (химическое/биологическое/фармакологическое и токсикологическое). Испытания препарата на людях проводятся только в случае получения благоприятных  результатов лабораторного тестирования.
   

  Комитет по лекарственным препаратам для человека CHMP 

  Комитет по лекарственным препаратам для человека – это один из четырех научных комитетов Европейского агентства по лекарственным препаратам (EMA). Комитет отвечает за подготовку заключений по вопросам оценки медицинских препаратов для человека.
   

  Применение медицинских препаратов по соображениям гуманности

  Этот термин описывает исключительные ситуации, при которых лекарство предоставляется пациенту до получения регистрационного удостоверения.

  
  Consumer/Потребитель

  Человек, не являющийся медицинским работником: пациент, юрист, друг или родственник/родитель/ребенок пациента.
   

  Healthcare professional/Медицинский работник

  В контексте сообщений о предполагаемых нежелательных реакциях на прием препарата, под медицинскими работниками следует понимать людей, имеющих специальное медицинское образование, включая врачей общей практики и узких специалистов, стоматологов, фармацевтов, квалифицированных медицинских сестер и коронеров.
   

  Informed consent /Информированное согласие

  Концепция информированного согласия является обязательным условием для участия пациента в клинических исследованиях, а иногда и в назначении ему препаратов по соображениям гуманности. В ее основе лежит принцип, обязывающий лечащего врача предоставлять пациенту всю полноту информации (например, о потенциальных рисках, преимуществах и альтернативных возможностях), которая позволяет пациенту сделать обоснованный выбор в пользу варианта лечения, предлагаемого ему по соображениям гуманности.
   

  Name of the medicinal product/Название медицинского препарата

  В качестве названия медицинского препарата/лекарственного средства может использоваться специально придуманное название, отличающееся от обиходных названий, либо обиходное название, а также научное название в сочетании с названием бренда или компании владельца регистрационного удостоверения.

  Обиходное название – это международное непатентованное название (INN), рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения, либо – в отсутствие такового –  обычное обиходное название.

  Полное наименование медицинского препарата включает его название, фармацевтическую дозировку (т.е. содержание активного вещества) и форму выпуска.
   

  Назначение препаратов по соображениям гуманности в исключительных случаях

  Это понятие охватывает случаи, когда пациент, умирающий от неизлечимой болезни, испытывающий сильные страдания или почувствовавший резкое ухудшение самочувствия, узнает о появлении нового лекарственного средства и хочет попробовать новое лечение, несмотря на отсутствие достаточной информации о препарате и даже заключения об уровне его токсичности. Ради того, чтобы воспользоваться этим шансом, такие пациенты готовы пойти на риск умереть в результате возможной нежелательной реакции организма на малоизученный препарат, так как жить им в любом случае осталось недолго. При возникновении таких драматичных ситуаций многие регулирующие органы предпочитают не вмешиваться в процесс назначения незарегистрированного лекарства, оставляя окончательный выбор за пациентом и его лечащим врачом, так как любой процесс согласований занимает время, а в ситуациях, когда счет идет на недели и дни, они не хотят брать на себя ответственность решать вопрос о жизни и смерти больного.  Вопрос о назначении непроверенных в клинических исследованиях препаратов смертельно больному пациенту сродни вопросу о праве человека на смерть и эвтаназии: в тех странах, где он урегулирован в законодательном порядке, решение принимается пациентом и его лечащим врачом без обращения за разрешением в контролирующее ведомство.