Compassionate use

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Esta secção explica o papel dos Programas de Uso Compassivo: a quem se destinam e quais as condições para aceder a medicamentos abrangidos pelo uso compassivo.

O que é um Programa de Uso Compassivo?
Um medicamento ministrado ao abrigo do uso compassivo é, acima de tudo, um tratamento. Não é uma experiência nem um ensaio clínico, é receitado com a intenção de tratar a pessoa que necessita de uma nova opção terapêutica para controlar melhor a doença.

A execução de um Programa de Uso Compassivo (PUC) consiste em disponibilizar um medicamento, por razões compassivas, a um grupo de doentes (ou, por vezes, a doentes individuais analisados caso a caso) que sofram de uma doença crónica ou gravemente debilitante ou de uma doença considerada potencialmente mortal e que não possam ser satisfatoriamente tratados com um medicamento autorizado¹.
- O pedido é feito pelo médico à empresa farmacêutica que está a desenvolver o produto, e às autoridades nacionais que têm de autorizar o uso compassivo.
- A legislação europeia (para medicamentos autorizados através do procedimento centralizado) afirma que o medicamento em questão deve ter sido sujeito a um pedido de autorização de introdução no mercado ou estar a ser submetido a ensaios clínicos² : por outras palavras, não é necessário que o medicamento em causa já esteja autorizado em algum lugar do mundo. Se o produto foi ou está atualmente a ser testado num ensaio clínico sobre a sua doença, o médico pode solicitar uma autorização de uso compassivo.
- A maioria dos países da União Europeia tem um regime especial para dispensar um medicamento de forma compassiva. Muitos outros países europeus têm processos similares. Estes processos são mais ou menos complexos e morosos.
Extrato do documento da EMA com perguntas e respostas sobre o uso compassivo (apenas em inglês)

^{1 REGULAMENTO (CE) N º 726/2004 Título V, n.º 2 do artigo 83.º

2 Ibidem, n.º 2 do artigo 83.º}
O que não é um Programa de Uso Compassivo

Por definição, o uso compassivo é um tratamento, ainda não totalmente avaliado, destinado a doentes que não têm outras opções. Outras circunstâncias em que um medicamento seja dado não devem ser confundidas com o uso compassivo
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Por definição, o uso compassivo é um tratamento, ainda não totalmente avaliado, destinado a doentes que não têm outras opções. Outras circunstâncias em que um medicamento seja dado não devem ser confundidas com o uso compassivo.
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Nem um ensaio clínico, nem uma experiência: o medicamento disponibilizado através de uso compassivo não pode, em caso algum, ser um placebo ou um tratamento ou uma associação de tratamentos que o doente tenha tomado antes, sem eficácia ou mal tolerado. Mesmo que não se saiba ao certo se o tratamento que o doente recebe através de uso compassivo é útil, se não houver nenhuma outra opção e houver uma possibilidade remota de o medicamento ser eficaz, o doente deve beneficiar dele.
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Um substituto para o desenvolvimento de produtos: um Programa de Uso Compassivo não pode substituir ensaios clínicos. Mais uma vez, o PUC não é uma experiência. Não se pode concluir se o medicamento é seguro e eficaz num grupo de doentes. É possível organizar um PUC paralelamente aos ensaios clínicos, mas este só pode ser autorizado se os ensaios clínicos já estiverem a decorrer, e o recrutamento no âmbito de um PUC não deve ser um obstáculo para o recrutamento de doentes para ensaios clínicos (por exemplo, se os doentes preferirem receber o medicamento de forma compassiva e não correr o risco de receber um placebo).
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Uma utilização fora das indicações autorizadas (off-label): um medicamento utilizado fora das indicações autorizadas (off-label) é, por definição, um medicamento utilizado de um modo diferente do autorizado. Por exemplo, um medicamento pode ser dado para uma doença diferente ou numa dose diferente da indicada nos documentos da sua autorização. Assim, a utilização fora das indicações autorizadas (off-label) só se aplica a medicamentos que já estão autorizados. O uso compassivo só se aplica a medicamentos que ainda não estão autorizados para qualquer doença.
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Um programa de ajuda financeira nem um programa humanitário: programas de ajuda financeira (também chamados de programas humanitários) destinam-se a medicamentos que estão autorizados, colocados no mercado, mas a um custo que o doente não pode pagar (por exemplo, medicamentos que não são comparticipados a 100% ou cobertos pelo sistema de saúde). Em alguns casos, o titular da autorização de introdução no mercado cria um programa de assistência financeira para doentes que não têm rendimentos suficientes. Isto não é uso compassivo, é uma ferramenta de marketing para alargar o acesso a um grupo maior de doentes.
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Uma maneira de colocar um medicamento no mercado antes da sua autorização de introdução no mercado: algumas empresas podem sentir-se tentadas a fornecer um medicamento que estão a desenvolver a um grande grupo de doentes antes da sua autorização. Isto é para garantir que o medicamento já é amplamente utilizado, numa fase inicial, e «captar» uma grande quota de mercado, aumentando a complexidade do estabelecimento de quotas de mercado pelos medicamentos concorrentes. É por isso que um PUC necessita de ser devidamente autorizado e monitorizado pelas autoridades nacionais competentes. Um PUC não pode ser usado para fins de investigação ou de atividades comerciais anteriores à autorização. Não é permitida a promoção do medicamento em questão ou do próprio PUC.
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Um «favor» ou um «presente» para os médicos que alcançarem os seus objetivos de recrutamento para ensaios clínicos: completar a inclusão de doentes num ensaio clínico é um fator importante para o sucesso deste, e, assim, para o desenvolvimento e a avaliação de um medicamento. Os médicos que são também investigadores em ensaios clínicos são muito preciosos para o promotor do estudo, p. ex., uma empresa farmacêutica, pois podem pedir aos seus próprios doentes que participem num ensaio clínico. Num mundo tão competitivo, uma empresa pode sentir-se tentada a obter o favor dos médicos dando-lhes acesso ao medicamento em uso compassivo se eles conseguirem incluir um número elevado de doentes. Esta prática não é oficial, mas existe e não é recomendável, pois cria desigualdades no acesso a medicamentos através de uso compassivo.
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É possível a qualquer pessoa aceder a medicamentos em regime compassivo?

Antes de um medicamento ser autorizado e colocado no mercado, deve ser devidamente avaliado para que se saiba mais sobre a sua eficácia e segurança. A primeira prioridade é a realização de ensaios clínicos que respondam a estas perguntas. Só os doentes que não podem fazer parte de ensaios clínicos são elegíveis para o uso compassivo.

Sendo o uso compassivo, o medicamento que é administrado ao doente é um medicamento, e não um placebo. É de esperar que o doente que o recebe beneficie dele. Num ensaio clínico, o medicamento é testado em comparação com um tratamento que pode ser um placebo. As pessoas incluídas em ensaios clínicos correspondem a critérios biomédicos específicos e as pessoas que não devem ser incluídas num ensaio clínico também são definidas (os chamados critérios de exclusão).

Um exemplo comum é o de pessoas que estão muito gravemente doentes, com insuficiência de múltiplos órgãos, ou deficiência hepática ou renal grave. Estes são normalmente excluídos dos ensaios clínicos. No entanto, podem receber o tratamento por uso compassivo. Isto garante a otimização do cuidado das pessoas com doenças mais graves: estas não podem correr o risco de receber um placebo ou um tratamento que não iria ajudá-las. Mesmo que não se saiba ao certo se o tratamento que os doentes recebem através do uso compassivo é útil, se houver uma possibilidade remota de o medicamento ser eficaz, o doente deve beneficiar dele.

Os reguladores, ao autorizar o uso compassivo, podem fazê-lo para um doente (o médico faz um pedido para um determinado doente) ou para um grupo de doentes (a chamada coorte).

No caso de doentes individuais, a autorização é dada caso a caso. No uso compassivo de coorte, os reguladores vão definir a população de doentes elegível para o programa. Por exemplo, numa doença para a qual existem apenas dois medicamentos, os reguladores podem decidir que o Programa de Uso Compassivo está aberto apenas para os doentes que já foram tratados com ambos os medicamentos sem resposta, ou que não podem tolerar um ou outro produto.

O stock de um medicamento para uso compassivo é ilimitado?

Uma empresa que desenvolve um novo medicamento produz primeiro as quantidades necessárias deste para os seus ensaios clínicos. Quando o produto é autorizado, a empresa necessita de fabricar medicamentos suficientes para satisfazer a procura numa população maior (lotes comerciais). Entre estas duas etapas, o tamanho de um Programa de Uso Compassivo pode variar.

As capacidades de fabrico de um medicamento variam com o tempo. Quando o produto é inicialmente testado no laboratório ou em animais, são necessárias apenas pequenas quantidades (geralmente de alguns gramas a alguns quilogramas).

Quando o medicamento é depois testado em seres humanos, os primeiros ensaios clínicos são de tamanho limitado (tipicamente, de algumas dezenas a algumas centenas de doentes). Assim, as quantidades de medicamento ainda são limitadas. Quando os primeiros resultados são obtidos, a empresa analisa-os e pode decidir que as probabilidades de o medicamento ser seguro e eficaz são elevadas; consequentemente, opta por lançar ensaios confirmatórios maiores e preparar-se para apresentar um pedido de autorização de introdução no mercado. Esta é a chamada Decisão Go/No go. Neste momento, a empresa necessita de produzir maiores quantidades do medicamento, pois os ensaios clínicos confirmatórios podem incluir milhares de doentes.

Em consequência, há uma fase em que ficam disponíveis grandes quantidades do medicamento. Antes disso, a empresa pode ver-se muito limitada se a procura para uso compassivo for alta. Depois desse momento, a produção pode aumentar e, quando as autoridades concedem a autorização para o uso compassivo, a empresa deve ser capaz de satisfazer a procura. Mas há um período que se inicia com a decisão Go/No go durante o qual não há a certeza de todos os pedidos poderem ser satisfeitos, já que leva tempo para construir um local de fabrico e a validar a qualidade da produção.

Quando a procura é muito elevada

Em janeiro de 1996, as pessoas com VIH tomaram conhecimento de que uma nova classe de medicamentos anti-VIH era mais eficaz do que os tratamentos já existentes, e que a combinação dos diferentes medicamentos poderia aumentar a sobrevivência pela primeira vez desde o início da epidemia. Os representantes dos doentes pediram imediatamente um programa de uso compassivo em todo o mundo e dezenas de milhares de doentes estavam à espera de receber o chamado Tratamento Anti-Retroviral Altamente Ativo nas semanas seguintes.

Mas os fabricantes não conseguiram satisfazer a procura de imediato: em França, por exemplo, apenas existia ritonavir para tratar 100 dos 18 000 potenciais doentes; tornou-se claro que, durante os três a seis meses que demoraria o medicamento a chegar em quantidade suficiente, muitos doentes morreriam.

A recomendação do Conselho Nacional para a SIDA foi a seleção de doentes por um processo aleatório. «Como os doentes serão selecionados aleatoriamente por computador, não haverá preferência ou pressão emocional consciente ou inconsciente. O sorteio vai libertar os médicos da responsabilidade da escolha e preservar a confiança dos doentes nos seus médicos assistentes. Os sorteios serão realizados de cada vez que sejam disponibilizadas doses suplementares do fármaco, com o objetivo de incluir todos os doentes elegíveis.»

Principais características dos PUC em alguns Estados-membros da UE

Calendário, custo, duração, âmbito, dados sobre a eficácia e alegações sobre os benefícios

Calendário

Normalmente, os Programas de Uso Compassivo (PUC) são iniciados no final do desenvolvimento de medicamentos para criar uma ponte entre o final da fase III de desenvolvimento, a aprovação regulamentar e o lançamento do produto (o que pode demorar 1–2 anos). No entanto, um PUC pode começar mais cedo. Há casos de PUC a começar no fim dos ensaios de fase I.

Custo: gratuito, ou não gratuito?

Existem ambas as possibilidades. Em alguns países, a empresa não pode cobrar por um medicamento em uso compassivo (pelo contrário, a empresa necessita de pagar para executar o programa, para obter a aprovação das comissões de ética, etc. e, portanto, decide não propor um PUC). Noutros países, cobrar ou não cobrar fica ao critério da empresa.

Muitas vezes, quando a empresa não cobra, pode surgir a crítica de que o PUC é uma tentativa de conquistar uma quota de mercado antes de obter uma autorização de introdução no mercado, e a empresa pode ser acusada de utilizar o uso compassivo como tática de marketing. Por outro lado, quando uma empresa cobra pelo medicamento, é criticada por atribuir um preço a uma utilização de natureza compassiva.

Duração

Normalmente, um PUC é autorizado por um ano e pode ser renovado. Contudo, mais cedo ou mais tarde, é necessário preparar e apresentar um pedido de autorização de introdução no mercado, pois um PUC não dura eternamente. Se as autoridades reguladoras não obtiverem informações adequadas sobre os ensaios clínicos e a intenção de apresentar um pedido de autorização de introdução no mercado, podem rejeitar o pedido de um PUC.

Âmbito

Em suma, os medicamentos elegíveis para um PUC visam o tratamento, a prevenção ou o diagnóstico de uma doença grave ou rara quando há uma necessidade médica sem resposta (sem alternativa terapêutica) para alguns ou todos os doentes.

Dados sobre a eficácia e alegações sobre os benefícios

Não há consenso sobre os dados de eficácia/benefícios como pré-requisito para autorizar o uso compassivo. Como o PUC decorre em paralelo aos ensaios clínicos e, em particular, aos ensaios de fase III (que visam demonstrar a eficácia), nem todos os dados estão disponíveis no momento de decidir um PUC. Portanto, o benefício para o grupo de doentes deve ser plausível, com base nas fases anteriores dos ensaios.

Termo de consentimento

Ao receber um tratamento através de uso compassivo, muitas vezes o doente precisa de ler e assinar um termo de consentimento que explica o que é conhecido e desconhecido sobre o medicamento, e que destaca a necessidade de comunicar quaisquer respostas, boas ou más, que ocorram quando se toma o medicamento. A responsabilidade pela prescrição continua a ser do profissional de saúde.

País	Tipo de PUC	Processo de regulamentação	Tempos de revisão
França	Coorte ou doente individual	Bem definido	Doente individual: 24 a 48h Coorte: 2 a 4 meses
Dinamarca	Coorte ou doente individual	Bem definido	No prazo de 3 a 4 semanas
Alemanha	Coorte ou doente individual	Em alteração	2 a 3 meses
Itália	Coorte ou doente individual	Bem definido, mas complexo	Doente individual: 1 mês Coorte: Indefinido
Países Baixos	Coorte ou doente individual	Bem definido	Doente individual: 4 semanas Coorte: Indefinido
Espanha	Coorte ou doente individual	É preciso que a nível nacional haja quem tenha os conhecimentos necessários	Muito variável, caso a caso
Reino Unido	Doente individual	Bem definido	4 semanas após receber notificação da intenção de importação

Adaptado de Helene Sou, Pharm Med 2010; 24(4):1-7

• Como importar, quem paga, base legal para 7 Estados-membros

País	Autorização de importação	Pagador	Base jurídica
França	Autorização ATU nominativa considerada licença para importação ATU para coortes requer licença de importação	Seguro hospitalar ou nacional. 100% de cobertura	Code de la Santé Publique (Art. L.5121-12 e R.5121-68 a 76)
Dinamarca	Importado pela farmácia	Copagamento Hospital/doente. Reembolso igual a medicamentos aprovados	Lov om laegemidler no. 1180, alterado a 17 de junho de 2008
Alemanha	Licença de importação exigida	Empresa	14 e 15 ArzneimittelGesetz Novelle
Itália	Necessária aprovação por escrito da comissão de ética	Seguro hospitalar ou nacional.	Decreto 8 maggio 2003; Legge 648/1996
Holanda	Licença de importação exigida	Doente/empresa. Normalmente não reembolsado.	Art. 40.3c Geneesmiddelenwet van 25 Juni 2007. Circular 2002-06-IGZ
Espanha	Necessário solicitar importação à agência nacional	Empresa	Real Decreto 1015/2009; Ley 29/2006 (Art. 24) e Real Decreto 223/2004 (Art. 28)
Reino Unido	Licença de importação exigida	Reembolso caso a caso, preço pode ser definido livremente	SI 1994 n.º 3144

Adaptado de Helene Sou, Pharm Med 2010; 24(4):1-7

Glossario
Termos de que pode necessitar para entender melhor o uso compassivo
ATC

Anatomic, therapeutic, chemical (Anatómica, terapêutica, química). Sistema internacional de classificação de medicamentos.

Biotecnologia

A biotecnologia é utilizada de duas maneiras: primeiro, descreve os métodos biológicos tradicionais que os organismos vivos utilizam para produzir ou modificar compostos químicos (por exemplo, antibióticos e vitaminas). Em segundo lugar, inclui a tecnologia genética, que se baseia na capacidade de isolar, replicar, cortar e recombinar o ADN e transferir ADN de uma célula para outra. Os organismos cujo material genético tenha sido modificado de uma forma que não ocorre naturalmente são chamados de organismos geneticamente modificados (OGM).

Procedimento centralizado

Desde 1995, os medicamentos podem ser avaliados através do procedimento centralizado. Os medicamentos que tenham sido aprovados por este procedimento recebem uma autorização de introdução no mercado que é válida em toda a UE. Esta autorização de introdução no mercado é concedida pela Comissão Europeia. A utilização deste procedimento é obrigatória para os medicamentos derivados de processos biotecnológicos, para tratamentos do cancro ou para medicamentos para tratar a diabetes, a infeção por VIH/SIDA, doenças raras, doenças imunitárias e doenças neurológicas. Para outros produtos inovadores, tais como medicamentos com uma nova substância ativa, a empresa pode optar por seguir este procedimento ou o procedimento de reconhecimento mútuo. No caso do procedimento centralizado, deve apresentar-se um dossiê à Agência Europeia de Medicamentos (EMA), sedeada em Londres.

Ensaios clínicos

Um ensaio clínico é um estudo de investigação realizado em participantes humanos para avaliar a segurança e eficácia de um medicamento para melhorar a saúde do doente. Os ensaios clínicos realizados em novos medicamentos e promovidos por companhias farmacêuticas só podem ser iniciados depois de um composto ter passado por um trabalho de desenvolvimento pré-clínico rigoroso envolvendo ensaios laboratoriais (químicos/biológicos/farmacológicos/toxicológicos). Só no caso de estes testes revelarem resultados favoráveis e promissores é que uma empresa pode passar à avaliação do medicamento em seres humanos.

Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP)

Dentro da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), o Comité dos Medicamentos para Uso Humano é o comité científico responsável pela elaboração de pareceres da Agência sobre as questões relativas à avaliação dos medicamentos para uso humano.

Uso Compassivo

Refere-se a situações em que um fármaco é fornecido a um doente antes de receber a aprovação regulamentar.

Consumidor

Pessoa que não é um profissional de saúde, por exemplo, um doente, advogado, amigo ou familiar/progenitor/ filho de um doente

Profissional de saúde

Para efeitos de notificação de suspeitas de reações adversas, os profissionais de saúde são definidos como pessoas medicamente qualificadas, como médicos, dentistas, farmacêuticos, enfermeiros e médicos legistas.

Consentimento informado

O conceito de consentimento informado (obrigatório para participar em ensaios clínicos e, por vezes, para uso compassivo) baseia-se no princípio de que um médico tem o dever de divulgar informação ao doente (por exemplo, os potenciais riscos, benefícios e alternativas) que permita que o doente tome uma decisão razoável sobre o seu tratamento de forma compassiva.

Nome do medicamento

Designação do medicamento, a qual pode ser constituída por um nome de fantasia não suscetível de confusão com a denominação comum, ou uma denominação comum ou científica acompanhada de uma marca ou do nome do titular da autorização de introdução no mercado.

O nome comum é a denominação comum internacional (DCI) recomendada pela Organização Mundial de Saúde ou, se não existir, a designação comum habitual.

O nome completo do medicamento é o nome do medicamento, seguido da dosagem e da forma farmacêutica.

Uso ultracompassivo

Há casos em que um doente está na fase final da doença, sofrendo ou vendo a sua condição agravada. Ciente de que existe um novo produto, o doente está disposto a assumir o risco, mesmo que se saiba muito pouco sobre o produto, ou mesmo que o perfil de toxicidade ainda não esteja determinado. Este tipo de doente pode preferir acumular o risco de morrer de uma reação adversa ao medicamento, caso se verifique que o produto não é seguro, porque vai morrer em breve de qualquer maneira. E se houver a mais ténue hipótese de o tratamento o beneficiar, pelo menos terá tentado. Em situações tão dramáticas, algumas entidades reguladoras assumem a posição de não lhes caber intervir: a decisão fica ao critério do médico e do doente. Qualquer intervenção regulamentar demoraria o seu tempo, mesmo num contexto de emergência, e as entidades reguladoras não se sentem à vontade para decidir. É um debate na fronteira do debate sobre o final de vida e a eutanásia: se for legal, a decisão cabe ao doente e ao seu médico, não havendo necessidade de pedir autorização prévia a qualquer autoridade.