Eurordis - Rare Disease Europe

Un farmaco distribuito per uso compassionevole è innanzitutto un trattamento. Non è un esperimento, nè tantomeno una sperimentazione clinica. Viene prescritto al fine di fornire a coloro che necessitano di nuove opzioni terapeutiche un modo di controllare meglio la propria malattia.

Eseguire un Programma di Uso Compassionevole consiste nel rendere disponibile un farmaco per motivi compassionevoli ad un gruppo di malati (o talvolta, caso per caso, a singoli pazienti) affetti da una malattia cronica gravemente debilitante o da una malattia considerata rischiosa per la vita stessa e per la quale non esistono trattamenti o cure efficaci con farmaci autorizzati¹.

• La richiesta viene inoltrata dal medico all’azienda farmaceutica che sta sviluppando il farmaco e alle autorità nazionali che devono approvarne l’uso compassionevole
• La legislazione europea (per i farmaci autorizzati tramite la procedura centralizzata) prevede che per il farmaco in questione debba essere stata già richiesta l’autorizzazione all’immissione in commercio o che sia in fase di sperimentazione clinica² : in altre parole, non è necessario che il farmaco sia stato già immesso in commercio in qualche altro Paese nel mondo. Se il prodotto è stato testato nell’ambito di una sperimentazione clinica o se il test è in corso, il tuo medico può inoltrare la richiesta per l’autorizzazione all’uso compassionevole.
• La maggior parte degli Stati membri ha dei criteri specifici per dispensare un farmaco sulla base di un uso compassionevole ed altri Paesi europei hanno procedure analoghe. Queste procedure possono essere più o meno complesse e richiedere un certo tempo prima di arrivare all’approvazione.

Estratto del documento di Domande e Risposte dell’EMA sull’uso compassionevole

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¹REGULATION (EC) Nº 726/2004 Title V, article 83.2
 ²Ibidem, article 83.2

Per definizione, l’uso compassionevole è un trattamento, non ancora completamente valutato, indirizzato a quei malati che non dispongono di altre opzioni terapeutiche. Altre circostanze che portano alla somministrazione dello stesso farmaco, non devono essere confuse con l’uso compassionevole.

Per definizione, l’uso compassionevole è un trattamento, non ancora completamente valutato, indirizzato a quei malati che non dispongono di altre opzioni terapeutiche. Altre circostanze che portano alla somministrazione dello stesso farmaco, non devono essere confuse con l’uso compassionevole.

• Né una sperimentazione clinica, né un esperimento: in nessun caso il medicinale somministrato per uso compassionevole può essere un placebo, o un trattamento, o una combinazione di trattamenti a cui il paziente era già stato sottoposto e che abbiano mostrato una scarsa efficacia o una cattiva tolleranza. Sebbene non sia completamente accertato che il trattamento ricevuto dal paziente possa essere utile, in assenza di altre opzioni terapeutiche e se esiste una certa possibilità che il farmaco possa rivelarsi efficace, lui o lei potrebbe trarne beneficio.
   
• Un sostituto per lo sviluppo del prodotto: un Programma di Uso Compassionevole non può sostituire la sperimentazione clinica. Ripetiamo, un PUC non è un esperimento e non può neanche arrivare alla conclusione che il prodotto sia sicuro ed efficace per un determinato gruppo di malati. Un PUC può procedere parallelamente alla sperimentazione clinica in corso e il reclutamento di pazienti per il PUC non dovrebbe rappresentare un ostacolo al reclutamento di pazienti per la sperimentazione clinica (per esempio, nel caso in cui i pazienti preferiscano essere sottoposti a cure compassionevoli piuttosto che correre il rischio di ricevere un placebo).
   
• Un uso off-label: un farmaco usato off-label è, per definizione, un medicinale usato in maniera difforme rispetto a quanto previsto e autorizzato. Per esempio, un farmaco potrebbe essere somministrato per una malattia differente o in dosi diverse da quanto indicato sull’etichetta. Quindi, l’uso off-label è previsto solo per quei farmaci che sono stati già autorizzati all’immissione in commercio. Solo i farmaci non ancora autorizzati possono essere usati compassionevolmente.
   
• Né un programma di aiuto economico, né un programma umanitario: i programmi di aiuto economico (chiamati anche programmi umanitari) sono definiti per i farmaci che sono autorizzati e immessi sul mercato, ma ad un costo che i pazienti non possono sostenere (per esempio i farmaci che non sono coperti al 100% dal sistema sanitario). In alcuni casi, il detentore dell’autorizzazione all’immissione in commercio, definisce anche un programma di assistenza finanziaria per quei malati che non dispongono di risorse adeguate. Questo non è uso compassionevole, ma uno strumento di marketing per allargare l’accesso ad un gruppo più ampio di malati.
   
• Un modo di immettere un prodotto sul mercato prima dell’autorizzazione: alcune case farmaceutiche possono essere tentate di fornire un farmaco sviluppato da loro ad un ampio gruppo di malati, prima di aver ricevuto l’autorizzazione. Questo per assicurarsi che il farmaco sia già diffusamente utilizzato sin dalle prime fasi, per “assicurarsi” una larga fetta di mercato e rendere più difficile il posizionamento sul mercato ai propri competitor (le altre case farmaceutiche). Questo è il motivo per cui un PUC deve essere debitamente autorizzato e controllato delle autorità nazionali competenti. Un PUC non può essere usato per indagini di mercato o per attività commerciali pre-autorizzazione. La promozione del farmaco in questione o dello stesso PUC non è consentita.
   
• Un “favore” o un “regalo” ai ricercatori clinici che raggiungono i loro obiettivi di reclutamento per la sperimentazione clinica: completare l’arruolamento dei pazienti nella sperimentazione clinica è un fattore chiave per il suo stesso successo. I medici che sono anche ricercatori clinici sono molto preziosi per gli sponsor della sperimentazione, come ad esempio una casa farmaceutica, perchè questi possono coinvolgere nella sperimentazione i propri pazienti. In un mondo sempre più competitivo, un’azienda potrebbe essere tentata di guadagnarsi il consenso dei medici offrendo loro l’accesso ad un farmaco per uso compassionevole in cambio del coinvolgimento di un certo numero di pazienti nella sperimentazione. Anche se questa prassi non è ufficiale, nella pratica avviene ma non è raccomandata in quanto genera iniquità nell’accesso ai farmaci per uso compassionevole.

Prima che un farmaco sia autorizzato e immesso sul mercato, deve essere accuratamente esaminato per valutarne al meglio l’efficacia e la sicurezza. La massima priorità è quella di condurre una sperimentazione clinica che risponda a queste esigenze. Solo quei malati che non possono rientrare nella sperimentazione clinica possono accedere all’uso compassionevole.

La capacità produttiva di un farmaco varia con il tempo. Nelle prime fasi, quando il farmaco viene testato in laboratorio o sugli animali, sono necessarie solo piccole quantità (solitamente da pochi grammi a qualche kilo).

Quando, successivamente, il farmaco viene testato sugli umani, la prima fase di sperimentazione clinica avviene su un ridotto numero di pazienti (in genere da poche decine a qualche centinaio). Quindi, fino a questa fase, le quantità di prodotto sono limitate. Una volta ottenuti ed analizzati i primi risultati, l’azienda potrebbe stabilire che il prodotto è effettivamente sicuro e sufficientemente efficace da avviare una sperimentazione più ampia ed inoltrare la richiesta per l’immissione in commercio. Questa fase è detta decisione Go/No. A questo punto, poichè la sperimentazione clinica confirmatoria potrebbe coinvolgere centinaia di pazienti, l’azienda deve produrre più quantità di farmaco.

Di conseguenza, vi è una fase in cui diventa disponibile una grande quantità di prodotto. Prima di questa fase, l’azienda potrebbe trovarsi con scorte insufficienti se la domanda per uso compassionevole è alta. Arrivati a questa fase, la produzione può aumentare e nel caso in cui le autorità concedano l’autorizzazione per uso compassionevole, l’azienda dovrebbe essere in condizioni di soddisfare la domanda. Ma c’è un periodo che inizia con la “decisione Go/No” durante il quale non è possibile garantire che tutte le esigenze possano essere soddisfatte, in quanto è necessario un giusto lasso di tempo sia per costruire un sito produttivo che per convalidare la qualità della produzione.

Quando la domanda è troppo alta A  gennaio 1996, le persone affette da virus HIV conobbero una nuova classe di farmaci anti-HIV, molto più efficace rispetto ai trattamenti allora esistenti e la combinazione di diversi medicinali garantì, per la prima volta dall’inizio dell’epidemia, un aumento della sopravvivenza. I rappresentanti dei malati chiesero immediatamente un programma di uso compassionevole in tutto il mondo e decine di migliaia di malati si aspettavano di ricevere in pochissimo tempo la cosiddetta terapia anti-retrovirale altamente attiva. Ma i produttori del trattamento farmacologico non erano in grado di soddisfare subito la domanda: in Francia, ad esempio, c’era disponibilità di ritonavir sufficiente a trattare solo 100 dei 18.000 potenziali pazienti, apparve, dunque, chiaro che durante il period, da tre a sei mesi, necessario per produrre una quantità sufficiente di prodotto molti malati sarebbero morti. Il Consiglio nazionale dell’AIDS selezionò i pazienti attraverso un processo casuale. “Dal momento che i malati saranno selezionati in modo casuale tramite computer, non ci sarà nessuna preferenza emotiva conscia o inconscia o pressione. Il sorteggio solleverà i medici dalla responsabilità della scelta e preserverà la fiducia dei pazienti nei propri medici. Le estrazioni verranno effettuate ogni volta che saranno disponibili nuove dosi di farmaco, con l’obiettivo di includere tutti i malati eleggibili “.

 

Prima che un farmaco sia autorizzato e immesso sul mercato, deve essere accuratamente esaminato per valutarne al meglio l’efficacia e la sicurezza. La massima priorità è quella di condurre una sperimentazione clinica che risponda a queste esigenze. Solo quei malati che non possono rientrare nella sperimentazione clinica possono accedere all’uso compassionevole.

Un farmaco che viene somministrato ad un malato come cura compassionevole non è un placebo, per questo ci si aspetta che il paziente che lo assume ne tragga beneficio. Nella sperimentazione clinica, invece, il farmaco viene testato confrontandone gli effetti con quelli di un trattamento comparitivo che potrebbe essere un placebo. Le persone coinvolte nella sperimentazione clinica rispondono a specifici criteri biomedici che definiscono, contemporaneamente, anche i cosidetti criteri di esclusione per le persone che non possono rientrare in tali sperimentazioni.

Un esempio comune sono quelle persone gravemente malate, con danneggiamento di diversi organi o con gravi insufficienze renali o epatiche. Questi malati, solitamente, non vengono coinvolti in sperimentazioni cliniche, tuttavia possono ricevere il trattamento nell’ambito di un uso compassionevole. Questo assicura ai malati più gravi di ricevere le migliori cure possibili: essi non corrono il rischio di ricevere un placebo o una cura che non sia efficace per loro. Tuttavia, anche se non è esattamente certo che la cura per uso compassionevole ricevuta si riveli utile, se esiste anche una minima possibilità che questa possa funzionare, allora i malati che la ricevono ne trarranno benefici.

I regolatori, quando autorizzano un uso compassionevole, possono anche farlo per uno specifico paziente (il medico inoltra la richiesta per un singolo paziente) o per un gruppo di pazienti (la cosidetta coorte).

Quando viene chiesta per uno specifico paziente, l’autorizzazione sarà rilasciata valutando caso per caso. Per l’uso compassionevole per una coorte, gli enti regolamentari definiranno la popolazione di pazienti che potrà essere inserita nel programma. Per esempio, nel caso di una malattia per la quale esistano già due farmaci, i regolatori potrebbero stabilire che solo i pazienti già trattati con entrambe le cure, ma senza risultati o che non hanno tollerato nessuno dei due farmaci, possano essere inseriti nel Programma di Uso Compassionevole.

Tempi, costi, durata, scopo, efficacia dei dati e richieste di beneficio, modulo di consenso

Tempi

Generalmente, i Programmi di Uso Compassionevole (PUC) iniziano in una fase avanzata dello sviluppo di un farmaco per “fare da ponte” tra la fine della fase III dello sviluppo, l’approvazione da parte dell’autorità regolamentare e il lancio del prodotto sul mercato (che potrebbe richiedere anche da 1 a 2 anni). Tuttavia un PUC può iniziare prima. Ci sono casi in cui il PUC è iniziato alla fine della fase I di sperimentazione clinica.

Costi: gratuitamente o a pagamento?

Esistono entrambe le possibilità. In alcuni Paesi l’azienda farmaceutica non può lucrare sui farmaci destinati ad un uso compassionevole (al contrario, l’azienda stessa deve pagare per poter partecipare al programma, ottenere l’approvazione da parte di una commissione etica, etc…e, pertanto, potrebbe decidere di non partecipare affatto al programma). In altri Paesi, la scelta di trarre profitto o meno da questi farmaci è delegata all’azienda farmaceutica.

Spesso, se l’azienda non lucra, potrebbero sollevarsi critiche circa il tentativo di usare il PUC per conquistare una fetta di mercato più grande prima dell’immissione in commercio e l’azienda potrebbe essere accusata di utilizzare il PUC come strumento di marketing. D’altro canto, se l’azienda intende lucrare, viene criticata per aver fatto pagare la “compassione”.

Durata

Di solito, un PUC è autorizzato per un anno, con la possibilità di essere rinnovato. Il PUC non può durare per sempre e, quindi, presto o tardi, la richiesta di immissione in commercio deve essere comunque preparata ed inoltrata. Se non vengono fornite adeguate informazioni alle autorità regolamentari , in merito alla sperimentazione clinica e alla richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio, queste potrebbero rigettare la richiesta di PUC.

Scopo

Ricapitolando, i farmaci che possono essere inseriti in un PUC hanno lo scopo di trattare, prevenire o diagnosticare una malattia grave o rara quando non esistono altre possibilità (nessuna terapia alternativa) per alcuni o per tutti i malati.

Efficacia dei dati e richieste di beneficio

Non c’è un consenso unanime sui dati relativi all’efficacia e i benefici per l’autorizzazione all’uso compassionevole. Considerando che un PUC viene svolto parallelamente alla sperimentazione clinica, e in particolare alla fase III (che mira a dimostrare l’efficacia), nel momento in cui bisogna decidere se autorizzare o meno un PUC, non tutti i dati sono disponibili. Per questo motivo, è necessario che il beneficio per il gruppo di malati sia quantomeno plausibile, basandosi solo sui risultati dei test iniziali.

Modulo di consenso

Quando ricevono un trattamento per uso compassionevole, spesso ai pazienti è richiesto di leggere e sottoscrivere un modulo di consenso che spiega cosa è noto e cosa non lo è riguardo il farmaco e che spiega l’importanza di riportare tempestivamente ogni effetto, sia positivo che negativo, che si manifesti a seguito della sua assunzione. La responsabilità della prescrizione rimane a carico dei professionisti della salute.
 

 

 

 

 

 

 

 

Tipi di PUC, procedure e tempi di revisione di 7 Stati membri

 

 

 

 

 

 

 

 

Paese	Tipo di PUC	Processo Regolamentare	Tempi di Revisione
Francia	Coorte o singolo paziente	Ben definito	Singolo paziente: 24-48h Coorte: 2-4 months
Danimarca	Coorte o singolo paziente	Ben definito	Circa 3-4 settimane
Germania	Coorte o singolo paziente	In fase di revisione	2-3 mesi
Italia	Coorte o singolo paziente	Ben definito ma complesso	Singolo paziente: 1 mese Coorte: non definito
Paesi Bassi	Coorte o singolo paziente	Ben definito	Singolo paziente: 4 settimane Coorte: non definito
Spagna	Coorte o singolo paziente	Richiede esperti locali	Molto variabile, caso per caso
Regno Unito	singolo paziente	Ben definito	4 settimane dalla notifica della richiesta di importazione

Tratto da Helene Sou, Pharm Med 2010; 24(4):1-7

Importazione, chi sostiene le spese, riferimenti normativi per 7 Stati membri

Paese	Permesso di importazione	A carico di	Riferimenti normativi
Francia	Autorizzazione ATU nominativa considerata come permesso di importazione Richiesto il permesso ATU per coorte	100% coperto dall’assicurazione nazionale o dall’ospedale	Code de la Santé Publique (Art. L.5121-12 and R.5121-68 to 76)
Danimarca	Importato dalla farmacia	Ospedale e pazienti. Rimborso come per i farmaci approvati	Lov om laegemidler no. 1180 as amended 17 June 2008
Germania	Richiesto permesso di importazione	Azienda farmaceutica	14 and 15 ArzneimittelGesetz Novelle
Italia	Richiesta approvazione scritta del comitato etico	Ospedale o assicurazione nazionale	Decreto 8 maggio 2003; Legge 648/1996
Paesi Bassi	Richiesto permesso di importazione	Pazienti/Azienda. Di solito non sono previsti rimborsi.	Art. 40.3c Geneesmiddelenwet van 25 Juni 2007. Circular 2002-06-IGZ
Spagna	Necessario inoltrare richiesta per l’importazione all’agenzia nazionale	Azienda farmaceutica	Real Decreto 1015/2009; Ley 29/2006 (Art. 24) and Real Decreto 223/2004 (Art. 28)
Regno Unito	Richiesto permesso di importazione	Rimborso caso per caso. Può essere distribuito gratuitamente	SI 1994 no. 3144

Tratto da Helene Sou, Pharm Med 2010; 24(4):1-7

Termini che è necessario conoscere per comprendere meglio l’uso compassionevole

 

• ATC
• Biotecnologia
• Procedura centralizzata
• Sperimentazione clinica
• Comitato per i Prodotti Medicinali per Uso Umano – CHMP
• Uso Compassionevole
• Consumatore
• Professionisti del settore sanitario
• Consenso informato
• Nome del farmaco
• Uso ultra-compassionevole

ATC

Anatomico, Terapeutico, Chimico. Sistema Internazionale per la classificazione dei farmaci.

Biotecnologia

Il termine “biotecnologia” ha due accezioni: la prima descrive i metodi biologici tradizionali che gli organismi viventi solitamente utilizzano per produrre o trasformare prodotti chimici (ad esempio, antibiotici e vitamine). Il secondo significato include la tecnologia genetica basata sulla capacità di isolare, replicare, separare e ricombinare il DNA e di trasferirlo da una cellula ad un’altra. Gli organismi il cui materiale genetico è stato alterato in una maniera che non sarebbe stato possibile in natura, vengono detti “organismi geneticamente modificati” (OGM)

Procedura centralizzata

Dal 1995, i farmaci possono essere valutati attraverso una Procedura Centralizzata. I farmaci approvati attraverso questa procedura ricevono l’autorizzazione all’immissione in commercio valida in tutta l’Unione Europea. Questa autorizzazione viene garantita dalla Commissione Europa. L’uso di questa procedura è obbligatoria per i farmaci ottenuti attraverso procedimenti biotecnologici, per i trattamenti oncologici, per il diabete, per l’AIDS e l’HIV, le malattie rare, le malattie autoimmuni e neurologiche. Per altri farmaci innovativi, come quelli basati su nuovi principi attivi, un’azienda può decidere di adottare questa procedura o quella di riconoscimento reciproco. Nel caso di procedura centralizzata, sarà necessario fornire un dossier all’Agenzia Europea per la Valutazione dei Farmaci a Londra.

Sperimentazione clinica

Una sperimentazione clinica è uno studio di ricerca condotto su soggetti umani per valutare la sicurezza e l’efficacia di un farmaco per migliorare la salute del paziente. Studi clinici condotti su nuovi farmaci e sponsorizzati da aziende farmaceutiche possono essere avviati solo dopo che un composto abbia passato un rigoroso processo di sviluppo pre-clinico, che prevede prove di laboratorio (test chimici/biologici/farmacologici/tossicologici). E’ solo quando questi test ottengono risultati positivi e promettenti che un’azienda farmaceutica può iniziare la valutazione del farmaco sugli esseri umani.

Comitato per i Prodotti Medicinali per Uso Umano – CHMP

All’interno dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), il Comitato per i Prodotti Medicinali per Uso Umano è il comitato scientifico incaricato di elaborare i pareri dell’Agenzia su questioni relative alla valutazione dei farmaci per uso umano.

Uso Compassionevole

Si riferisce allo scenario in cui un farmaco viene somministrato ad un malato prima che questo riceva un’approvazione formale dagli enti di regolamentazione.

Consumatore

Una persona che non è un operatore sanitario, come un malato, un avvocato, un amico, un parente o il figlio di un malato.

Professionisti del settore sanitario

Ai fini della segnalazione di sospette reazioni avverse, i professionisti del settore sanitario sono definiti come persone medicalmente qualificate, come medici, dentisti, farmacisti, infermieri e medici legali.

Consenso informato

Il concetto di consenso informato (necessario per partecipare alle sperimentazioni cliniche e, talvolta, per poter utilizzare prodotti per uso compassionevole) si basa sul principio che un medico ha il dovere di fornire tutte le informazioni necessarie al paziente (ad esempio sui potenziali rischi, i benefici e le eventuali alternative), mettendo in condizioni il paziente di prendere decisioni ragionevoli per quanto riguarda il suo trattamento su base compassionevole.

Nome del farmaco

Il nome di un farmaco può essere sia un nome di fantasia, non confondibile con la denominazione comune, oppure una denominazione comune o scientifica accompagnata da un marchio o dal nome del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Il nome comune è il nome comune internazionale (INN) raccomandato dall’Organizzazione mondiale della sanità, o, se questo non esiste, la denominazione comune usuale.

Il nome completo del medicinale è il nome del medicinale, seguito dalla dose e dalla forma farmaceutica

Uso ultra-compassionevole

Nelle fasi finali della malattia, un paziente soffre e le sue condizioni peggiorano. Consapevole della disponibilità di un nuovo prodotto, lui o lei è disposto a correre un rischio, anche avendo poche informazioni riguardo un determinato farmaco, o se il profilo di tossicità non è ancora stato determinato . Questi pazienti, sapendo di essere vicini alla fine, possono scegliere di correre il rischio di morire per una reazione avversa al farmaco ma consapevoli di aver tentato il tutto per tutto, anche se dovesse esistere una minima probabilità che il farmaco funzioni. In tali drammatiche situazioni, alcune autorità di regolamentazione non prendono una posizione: spetta al medico e al malato di decidere. Qualsiasi intervento normativo, anche in un contesto di emergenza, farebbe perdere tempo prezioso e dalla loro posizione, i regolatori potrebbero non essere nella condizione ottimale per decidere. Si tratta di un dibattito simile a quello sulla fine della vita e l’eutanasia: quando è legale, la decisione spetta al paziente e al suo medico, non c’è bisogno di chiedere un’autorizzazione preventiva a qualsiasi autorità.